B
空间相互作用
正如锁钥模型所显示的，形状互补性对配体-受体结合亲和力和配体与蛋白结合的特异性而言非常重要。在极性分子之间，静电相互作用占主导地位，然而非极性分子之间也存在强烈的相互作用，特别是在分子间距离较短的情况下。
色散力
范德华力（VanderWaals）或伦敦力（Londondispersionforces）是造成非极性分子之间吸引力的相互作用力。这些短程相互作用的发生的原因是由于，任何原子在任何给定时刻都可能由于电子在原子核周围的运动而具有暂时偶极矩。
当分子彼此接近时，一个分子的临时偶极子在其他接近分子中诱导相反的偶极子，从而产生净吸引力。尽管原子对之间的个体相互作用相对较弱（约2kJ/mol），但如果药物和受体之间存在紧密配合，则对分散力的结合的总贡献可能非常显著。因此，空间匹配的质量是非极性相互作用的主导因素。
短程排斥力
短程排斥力源自两个分子的电子云重叠，短程排斥力随着核间距的减少呈指数增加。因此，这些排斥相互作用和分散力之间的平衡，决定了任何一对非键原子之间的最小的距离。
平衡距离可以从晶体数据确定，并且通常等于两个相互作用原子的范德华半径之和。对于非极性分子，吸引分散力和短程排斥力之间的平衡通常根据等式（21.5）中给出的Buckingham（6-exp）势或者替代的Lennard-Jones6-12势等式（21.6）来定义。
构象能量
虽然药物分子内的分子内相互作用是决定未结合药物的最低能量构象的主要因素，但与受体的分子间相互作用也对配体的构象具有显著的影响。
如果柔性分子的结合构象也是其最低能量构象，则在结合中不涉及构象能量成本。另一方面，如果药物和受体之间的最佳相互作用需要更高能量的构象，则该能量差将降低两个分子之间相互作用的强度（即结合自由能降低）。
C
焓/熵补偿
非共价键的形成，例如A+B→A…B，以及非共价键强度的增加（对应于对ΔH的负增加，以及更有利的结合过程），将伴随着对A…B中A和B的相对运动的减少（其导致ΔS的降低，因此不利于结合过程）。
焓和熵之间的这种相反的相互作用被称为焓/熵补偿，是非共价相互作用的基本性质。这种现象可以用来解释为分子间结合力的增强，伴随着迁移自由度的降低，反之亦然。
这两种效应可以相互抵消，因为非共价键的强度在室温下与抵消它们的热能相当。焓/熵补偿对于受体-配体相互作用的预测特别重要：虽然单个焓和熵贡献可在大范围内变化，但自由能（ΔG）的总变化经常接近于零。
结果，ΔH和ΔS的预测中的小的相对误差可能对ΔG具有显着影响。这个概念在共价键研究中不太重要，因为共价键结合通常太强而不能在室温下通过热运动有效地抵消。
疏水相互作用
疏水效应是非极性分子在水溶液存在下，倾向于相互结合的性质。这种短程相互作用是由于焓和熵效应造成的。疏水相互作用描述了非极性分子表面在能量上偏爱与其他非极性分子表面相互作用，从而从相互作用表面排除水分子。
当非极性分子被水时包围，溶质周围的溶剂分子形成更强的水-水相互作用，以代偿溶质和水之间较弱的相互作用。这导致水分子在溶质周围的排列越来越有序，因此导致负的解离熵。熵的降低与分子的非极性表面积成相关。
两种这样的非极性分子在水中的结合减少了暴露于溶剂的总非极性表面积，从而减少了有序水的量，因此导致了熵增过程的发生。焓对疏水相互作用的贡献是由于水分子占据亲脂性结合位点并因此不能与受体形成氢键。它们从疏水口袋中释放，使它们与大量水形成强氢键。
对于范德华力，疏水相互作用各自较弱（对于每平方埃的溶剂可及表面约为0.1至0.2kJ/mol），疏水相互作用，对药物-受体相互作用能量贡献是显著的。两个分子之间疏水相互作用的强度非常依赖于两个分子之间的空间匹配的质量。如果配体的分子形状以及大小不足以从配体受体相互作用面中挤出所有溶剂分子，则必须对每个口袋捕获的水分子进行显著的熵惩罚。
疏水相互作用也被认为是配体结合时受体构象变化的主要驱动力。这种诱导契合可以被视为受体在配体的作用下的“崩溃”。作为极端情况，三氟哌嗪（如下图所示）与Ca2+钙调蛋白的结合诱导蛋白质从扩展到紧密形式的构象变化。
平移和旋转熵
将两种可移动的分子结合为一种复合物导致平移和旋转熵的损失。实际上，通过与受体结合，药物分子在复合物中失去三个平移自由度和三个旋转自由度，取而代之的是六个振动自由度。
由此产生的熵变取决于形成复合物的相对紧密程度。对于典型的配体-蛋白质相互作用，（在K）由结合造成的熵损失，导致的的自由能的变化范围为非常弱的相互作用的12kJ/mol，到紧密结合的复合物的60kJ/mol。
构象熵
对于柔性分子而言，由于构象限制而导致进一步的熵损失。基于在环化反应中观察到的熵变化规律，可以估计每个旋转键的损失造成熵损失程度为5-6kJ/mol，尽管实际数字取决于药物与药物之间相互作用的总强度。
配体具有良好的空间和静电匹配的情况下，刚性药物相对于柔性更好的药物而言，具有能量优势。为了优化熵贡献，通常将化合物设计为相对刚性且具有很少的可旋转键的化合物。然而，构象柔性在生物分子结合过程中是重要的。
最近对与蛋白质结合的类药性分子的构象分析表明，许多配体不以最小能量构象结合。在某些情况下，能量上不利的构象能够被容忍，而不会损害结合的稳定性。另一方面，包括键拉伸，键角弯曲和二面角变化在内的小规模运动能够略微降低受体的亲和力。这些运动的时间尺度约为10-12秒，振幅小于1?。对于酶催化反应而言，配体小于1?的运动可以将催化速率改变几个数量级。
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