晶型筛选是在创新药处方前研究中一个重要的必不可少的内容，其筛选过程需要进行仔细的设计、实施以及评价，因为基于该筛选过程所做出的决定会影响一个药物的整个生命周期。同一化合物的不同晶型会产生不同的物理化学性质和功能特性，进而影响该药物的生物利用度和药效，并最终影响该药物的用途和附加值等。因此，如何切实有效地进行某种创新药多晶型筛选工作是一个非常重要的问题，而在进行多晶型筛选之前，对结晶相关的概念的学习与理解就显得非常重要。在上一篇文章中，介绍了用于晶型筛选相关96种溶剂的分类，本文则主要初步介绍晶体成核与生长有关的基本机理与概念，以求抛砖引玉共同学习。
在化合物结晶过程中，过饱和度是成核和晶体生长的驱动力，在将化合物溶解于某种溶剂中后，溶液必须处于过饱和状态才能观察到成核及晶体生长。过饱和是溶质分子分别在过饱和（μ）及饱和状态（μs）的化学势差异。对于某种特定的化合物，这种差异可表达为：?μ=μ-μs=kTlnβ，其中k为玻尔兹曼常数，T为温度。为了简化，活度可被视为等同于浓度。因此，此处可以写为：β=Ci/Cs，其中β为过饱和度，Ci为溶质在溶液中的浓度，Cs为其饱和或平衡浓度。很明显，过饱和度为无量纲的。如果β＞1则晶体生长，如果β＜1则晶体溶解，如果β=1则晶体和溶液处于平衡状态。
当溶液处于过饱和状态时，固相的出现的快慢取决于其生长条件：温度、过饱和度、介质（化学条件）以及流体力学。初级成核指的是过饱和溶液在无晶体条件下的自发成核。其又可以分为均相和非均相成核两种方式。初级均相成核是指在完全洁净的过饱和溶液中，溶质分子、原子或离子构成的运动单元作快速运动，互相碰撞缔合形成线体（cluster），如图1所示。当m值增大至一定程度，线体就称为晶胚；晶胚再继续长大就形成了为晶核（m值一般约为数百）。
图1晶核形成示意图
在实际结晶过程中，均相成核的条件比较少，如果晶核优先在某些底物上形成，则称之为非均相成核。这些底物可以为结晶器皿的内壁、搅拌子或者灰尘之类的其他杂质粒子。
二级成核则是在已存在的晶核诱导下进行的成核过程。二次成核的来源和形成机理比较复杂，公认的起决定作用的机理主要有两种：流体剪应力成核和接触成核。流体剪应力成核是指当过饱和溶液以较大的流速流过正在生长的晶体表面时，在流体边界层中存在的剪应力能将一些附着于晶体上的粒子扫落，而成为新的晶核。其中如果被扫落的粒子的粒度大于临界粒度，该粒子就可以作为晶核继续生长；反之，该粒子就会被溶解掉。接触成核是指当晶体与其他固体物接触时由于撞击所产生的晶体表面的碎粒成核，其具体方式有四种：晶体与搅拌螺旋桨之间的碰撞；在湍流运动的作用下晶体与结晶器内表面之间的碰撞；湍流运动造成的晶体与晶体之间的碰撞；由于沉降速度不同而造成的晶体与晶体之间的碰撞。
成核速率或成核频率J为在过饱和溶液中单位时间和单位体积内形成测晶体数量。在这里，我们只需要了解以下等式：
其中f为成核因子。J正比于n与溶解度的乘积，其中溶解度以单位体积中分子个数表示（N0）。ν表示具有临界尺寸r*的晶核通过增加一个分子成为超临界尺寸晶核进而发展为晶体的频率。nN0ν可简化表示为前指因子K0.
从上述等式中可以知道，成核频率不仅依赖于过饱和度β还与分子浓度nN0有关。在其他条件相同的情况下（包括过饱和度），分子相碰撞的可能性越大则越容易成核。在低溶解度体系中，溶质分子之间距离较远，被很多溶剂隔开，因此其分子相撞进而成核的可能性较低。而一旦形成了晶核并且其超过了临界尺寸，其就会变为晶体，因此需要再简介一下有关晶体生长的基本概念。
一般来说，晶体会被其晶面所限制。仅仅以“形态”概念不能完全表示晶体外部形式，其是包含在“晶习”这个概念中的。晶习这个概念包括了晶面外延。但是，需要强调的是晶体的生长型仅包括具有最慢生长速率的面。图2展示了一个接种的单斜系BPTI晶体在硫氰化钾溶液中介稳区的生长过程。当通过显微镜观察到晶体测生长时逐渐地调节体系的温度。从时间t0到t，所有的晶面向着与其平行的方向生长，其生长的距离正比于其生长速率（见图2d的矢量）。很明显，时间t0和t的生长型是不一样的，生长最快的面最终完全消失。此外，一些生长非常慢的面可能会出现，因为其生长速率比其他的都要慢。因此，晶体生长型也取决于动力学因素，也就是结晶条件。
图2单斜系BPTI晶体在硫氰化钾溶液中介稳区的生长过程
晶体生长动力学和机制依赖于外部因素（媒介、温度、过饱和度和流体力学）以及内部因素（结构、各种键和瑕疵等）。生长媒介以不同的方式影响晶面的生长动力学。首先，溶剂或多或少被晶面所吸收并且选择性地降低他们的生长速率。溶解度液在其中起到重要的作用，溶解度越改，生长速率越大。生长媒介也影响溶剂化、去溶剂化以及复合物的形成。如果不是结晶方案预先设置，温度的变化也会极大地影响晶体生长速率。最后，流体力学或者更确切地说是溶液相对于晶体的速度也是一个重要的参数。当溶液静置时，晶面缓慢地生长，该生长速率由溶质分子向晶体扩散所决定。晶面生长速率随着溶液相对于晶体流动速度增加而增加。但是由于扩散限制，生长速率会迅速地趋向于一个平台并因此会达到其上限，该上限是由晶面的现象所决定的。
有关晶体生长的理论模型很多，此处主要介绍其中的扩散反应理论。扩散反应理论认为溶液中晶体的生长包括两个步骤：溶质扩散过程与表面反应过程。所谓溶质扩散指的是待结晶的溶质靠扩散穿过晶体表面的一个静止液层，由溶液中转至晶体表面；表面反应过程指的是到达晶体表面的溶质分子嵌入晶面，晶体长大，同时放出结晶热。图3给出了溶液中晶体生长扩散模型的示意图。
图3溶液中晶体生长扩散模型示意图
在高过饱和度、低搅拌速率和高温条件下，晶体生长速率常常由溶质分子通过溶液薄层的速率来控制，称作扩散控制机制。生长速率可表示为：Gm=kdA(C-Ci)，如果晶体表面扩散是晶体生长的控制步骤，称作表面反应控制，则生长速率可表示为：Gm=krA(Ci-C*)。式中Gm为晶体生长速率，Kg/s；kd和kr分别为扩散模式和表面反应控制模式下的扩散传质系数；A为晶体的表面积；C为溶液主体浓度；Ci为界面处的浓度；C*为平衡饱和浓度。对于扩散控制与表面反应控制同时发生的晶体生长过程，晶体生长速率应为两步叠加。因为界面浓度很难检测，在实际结晶中，常使用总的浓度推动力C-C*表达该种情况下的晶体生长速率：Gm=kGA(C-C*)g=kGAΔCg.式中kG为kd和kr倒数的和，表示晶体的生长系数；g是结晶操作的函数，介于0-0.25之间。
本文主要介绍了结晶过程中过饱和以及成核与生长相关的基本概念，接下来将继续介绍同一化合物不同晶型溶解度曲线之间的关系、狭义的多晶型的分类、不同晶型之间的互变关系、介稳区间以及溶剂介导的相转变动力学。并进一步以此为基础介绍多晶型的筛选方法与过程。
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