中药复方制剂是中医临床用药的重要形式，在疾病预防和治疗中发挥着重要作用。中药复方新药是中药新药研究的主要类别，其研发周期长、投入大、风险高，且影响因素众多。随着中共中央国务院《关于促进中医药传承创新发展的意见》[1]及《药品注册管理办法》[2]等政策、法规的发布实施，中药新药的研发迎来了良好发展机遇。回顾以往中药复方新药研发中存在的问题和不足，对于今后的新药研发具有较好的借鉴意义。因此，在对—年申请临床试验（investigationalnewdrug，IND）的中药复方新药进行系统回顾[3]的基础上，对中药复方新药IND未获批准品种的特点及主要研究缺陷进行了分析。
1数据来源与研究方法
1.1数据来源
国家药品监督管理局药品审评中心（centerfordrugevaluation，CDE）审评信息支持系统审评信息库。
1.2数据范围
选取同时符合以下条件的品种为分析对象：（1）由国内药品生产企业提出的中药复方新药IND申请；（2）CDE接受申报资料的时间为年5月1日—年12月31日；（3）至年底已完成审评，有明确审评结论并已报送国家药品监督管理局；（4）注册分类为中药复方新药，即原6类新药，或现1.1类新药（年7月1日—年12月31日）。此外，根据“一个受理号对应一个新药制剂品种”的原则对上述IND申请的受理号进行删减，具体情形为：同一品种同时申请多个规格的，按一个品种计；正在审评、未经审评而撤回等未完成审评的品种不计算在内；年7月1日—年12月31日为中药注册分类及申报资料要求的过渡期，这段时间申请的品种按原中药注册分类进行归类。
1.3数据处理
采用MicrosoftExcel软件处理数据。
2中药复方新药IND未获批准品种概况
—年，CDE受理中药1～6类IND注册申请的品种数共个[1]。其中，中药复方新药个，包括批准品种个，不批准品种个。
2.1适应症分布
按文献[3]的适应症分类原则，将—年IND中药复方新药（个）按适应症分为15类（同品种中涉及多个适应症的以最主要的适应症为准）。此外，用于疼痛、中毒、血液病等难以归类的3个品种未在图1中呈现。不批准率＝某适应症中药复方新药IND不批准品种数/某适应症中药复方新药IND（批准＋不批准）总数。—年IND中药复方新药的适应症分布见图1。
从图1可见，中药IND申请品种的适应症相对集中，61.00%品种集中在呼吸、消化、妇科、精神神经、心血管5个方面，其他的适应症申报量相对较少。这反映了上述疾病的临床发病率较高，且中药在上述适应症领域具有一定的临床应用优势或特点。其中，呼吸系统的申报量最高，有个品种；其次，为消化系统个；第3为妇科用药个。皮肤、外科、艾滋病、肾脏病等的申报量较少，仅占9.39%。从不批准率看，呼吸、精神神经、五官、风湿免疫适应症品种的不批准率小于40.00%。而内分泌、肿瘤、艾滋病适应症品种的不批准率大于50.00%。
2.2处方来源
按文献报道[3]的处方来源分类原则，将—年IND中药复方新药（个）按处方来源分为8类。未明确处方来源的18个品种不在图中呈现。不批准率＝某类处方来源IND不批准中药复方新药品种数/某类处方来源IND（批准＋不批准）中药复方新药品种总数。见图2。
由图2可见，中药复方新药的处方来源于具有既往人用经验的临床经验方、院内制剂、古方化裁等的申报量居多。从不批准率分析，具有既往人用经验的临床经验方和院内制剂不批准率较低。而缺少临床应用经验的科研方不批准率较高。其他处方来源的品种数量较少，不批准率波动较大。中药复方新药处方的既往人用经验对研发具有重要影响。
2.3剂型分布
—年申请IND中药复方新药涉及剂型25种，分布情况见图3。申报品种数在5个以下的剂型有糖浆剂、鼻用制剂、酒剂、冲洗剂等10种剂型，涉及23个品种不在图中呈现。不批准率＝某类剂型IND不批准中药复方新药品种数/某类剂型IND（批准＋不批准）中药复方新药品种总数。
由图3可见，中药复方新药以胶囊剂、颗粒剂、片剂的剂型申报量较多，占76.70%。颗粒剂、片剂、合剂、栓剂、喷雾剂、凝胶剂、煎膏剂、散剂的不批准率在40.00%以下；中药复方注射剂的不批准率为.00%。上述剂型中，颗粒剂、合剂、煎膏剂的载药量较大，适合于复方中药日服剂量较大的特点；片剂、栓剂、喷雾剂、凝胶剂的用药较方便。而中药注射剂的给药途径不同于传统中药，为高风险制剂，特别是中药复方新药注射剂成分复杂，基础研究薄弱，质量可控性较差。应遵循“能口服不注射，能肌注不静注”的原则。开发中药复方注射剂宜慎重。眼用制剂的研发风险也相对较高。此外，3个搽剂品种的不批准理由主要涉及毒理研究，与剂型无关。
2.4生产工艺情况
本文将—年IND中药复方新药的生产工艺按药用物质及既往人用经验情况分为以下类型。（1）传统工艺：仅采用水煎煮提取或粉末入药，生产过程中未使用有机溶剂；黑膏药用麻油提取、鲜药材榨汁、富含油脂药材榨油等按传统工艺计；（2）乙醇提取或乙醇除杂：采用不同浓度乙醇提取，或采用水提醇沉工艺进行除杂；（3）提取挥发油：提取以水、乙醇作为溶媒或粉末入药，同时提取挥发油的；（4）特殊提取工艺：主要采用超临界二氧化碳等提取，或以酸水、碱水等为提取溶媒。（5）特殊纯化工艺：采用大孔吸附树脂、聚酰胺、离子交换树脂纯化，或采用澄清剂、酸碱处理等工艺除杂。对于生产工艺中出现多条工艺路线的，按对制剂质量影响的大小进行分类，特殊纯化工艺＞特殊提取工艺＞提取挥发油＞乙醇提取或乙醇除杂＞传统工艺。统计时未纳入30个中药复方注射剂，以及5个以有效成分或提取物组方的品种。故上述品种包含个批准临床试验和个不批准临床试验中药复方新药。不批准率＝某类工艺IND不批准中药复方新药品种数/某类工艺IND（批准＋不批准）中药复方品种总数。见表1。
由表1可见，采用传统工艺、乙醇提取或乙醇除杂、提取挥发油工艺的品种不批准率均小于40%，所用生产工艺基本符合中药复方制剂的特点。在尊重传统用药经验的基础上，结合现代研究成果，尽量保留已知有效成分。而特殊提取工艺、特殊纯化工艺的不批准率较高。其中，14个采用特殊提取工艺的不批准品种中，有8个采用超临界提取。采用特殊纯化工艺的不批准品种中，有7个主动撤回或补充资料超时未回，有5个品种出现非预期毒性反应。从上述情况分析，采用特殊提取或纯化工艺的品种，由于其药用物质与既往临床用药差异较大，且需要开展的研究工作较多，研发风险相对较高。
3中药复方新药IND未获批准品种的主要缺陷分析
药品技术审评是一个综合分析和研判药品获益风险比，并进行技术决策的过程。对某个新药IND申请做出“不批准”的结论，是依据新药多学科研究结果（临床、药理毒理、药学等）做出的综合判断[4]。大部分IND中药复方新药是因为多个专业的研究中均存在重大缺陷或现有研究缺陷过多缺乏评价基础，且不能在法规规定的时限内补充完善，难以支持拟进行的临床试验而不能获得临床试验许可。因而，并非中药复方新药IND研究中出现与未获批准品种相同的缺陷就一定会不批准。
新药申请临床试验相关研究中存在的缺陷具有一定共性。近几年pre-IND沟通交流会后仍有相当比例的中药复方新药申请人重新针对存在的缺陷进行补充研究，而未在沟通会后正式提交IND申请。此种情形与以往IND未获批准而重新研究的情况相似。年审结的49个中药IND品种中，34件批准，9件不批准，6件其他（其他为申请人未按规定交纳费用、撤回申请等原因导致审评审批终止的情形）[5]。提示中药复方新药IND注册申请仍然存在研发风险。
3.1主要缺陷的整体概况
—年中药复方新药IND不批准品种有个，除58个品种在审评过程中申请人主动申请撤回或收到补充资料通知后放弃研发外，本次统计的IND不批准品种数为个。本文从药理毒理、临床、药学、综合4个方面进行分析，个未获批准中药复方新药IND研究的主要缺陷为涉及药理毒理专业的品种为个（75.88%）；涉及临床专业个（34.08%）；涉及药学专业69个（22.19%）；涉及综合方面的个（32.80%）。由于未获准临床试验品种的主要缺陷往往涉及多个专业，故上述涉及单专业缺陷的品种数之和大于品种总数。
3.2涉及药理毒理内容的主要缺陷分析
临床试验前的非临床安全性及有效性研究对于评估中药复方新药能否进入临床试验具有重要意义，是预测拟开展临床试验品种安全性、有效性的主要依据之一。药理毒理方面的主要缺陷涉及非临床有效性、非临床安全性、药动学3大类原因，涉及19种具体原因，见表2。
由表2可知，主要研究缺陷中涉及毒理实验项目选择、毒理实验质量控制、药效实验项目及模型缺陷等比例较高。
3.2.1毒理实验项目缺陷
非临床安全性实验是支持药物进入临床试验的关键研究。在确定临床试验给药剂量、最长给药时间、降低临床试验风险等方面发挥着重要作用。
此类缺陷主要表现为非临床安全实验设计不全面，不符合毒理研究相关指导原则的要求（如药物生殖毒性研究技术指导原则[6]等）。如某颗粒剂处方来源于临床经验方，用药人群涉及孕妇。但处方中含有大黄，大黄为“孕妇慎用”的药味，可能引起流产。大黄蒽醌类成分是否对胎儿产生不良影响，需要提供充分的非临床安全性研究资料；但该品种仅进行了小鼠致畸敏感期生殖毒性实验，且生殖毒性实验的给药剂量与药效学给药剂量相当，未能达到尽量暴露药物毒性的实验目的，应继续完善生育力和早期胚胎发育、胚胎-胎仔发育、围产期发育（包括母体功能）等相关研究。此外，用于治疗男性不育症、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征等的药物，应