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兮特刊：Science特刊之一
“睡得不好”导致的大脑类淋巴系统“故障”会引发痴呆；Science特刊之二
Toinfinityandbeyond：神经退行性疾病岂止于“相分离”截至目前，全世界痴呆症患者的数量已略超过癌症患者，并有望在未来几十年内进一步增加。然而，痴呆症是包括阿尔兹海默症（Alzheimer’sDisease,AD）在内的多种大脑疾病终末症状的术语，许多研究已将AD的定义与痴呆混为一谈，先前对AD发病机制和药物靶点的不恰当解释可能导致该领域长期以来存在争议。因此，在正确的病理背景下研究AD显得尤为重要。鉴于AD的高遗传力，研究遗传风险似乎是鉴定其分子机制的更可靠方法。但是，中心问题是是否仅存在一条通往揭示AD真相的唯一路线，还是存在多种致病性机制最终共同指向淀粉样斑块和神经纤维缠结的病理改变？年10月2日，来自英国卡迪夫大学的ValentinaEscott-Price团队和来自比利时VIB大脑和疾病研究中心的BartDeStroope团队共同发表了一篇题为“TranslatinggeneticriskofAlzheimer’sdiseaseintomechanisticinsightanddrugtargets”的综述，作者在这篇文章中通过分析AD遗传风险的不同形式，强调在正确的细胞类型和病理背景下研究基因变异的重要性，并提出缺乏对AD遗传变异机制的理解已成为寻找新药靶标的主要瓶颈。一、AD的遗传力遗传力（heritability），定义为由于遗传因素引起的表型变异的比例，可以用作基于人群的疾病风险度量。目前在AD中研究较为完善的风险遗传变异是编码淀粉样蛋白前体蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）和早老素1和2（PSEN1/2）的完全外显突变。它们影响淀粉样蛋白β（amyloidβ,Aβ）肽的加工，提示Aβ肽聚集是AD发病进程中的上游事件。然而APP和PSEN1/2突变只能解释这些早发性AD（65岁）病例中的约10％，其余的遗传力可以通过编码SORL1，TREM2，ABCA7等基因中的稀有变体数目的增加，或者一些尚未鉴定的可能为隐性的突变来解释。相比于早发性AD的高遗传力（0.92~1），在65岁后痴呆发作的一大批患者中遗传力仍较高，约在0.58至0.78之间，这在所有迟发性疾病类型当中，是很高的数字。然而这些AD患者的遗传结构远未完全阐明，载脂蛋白ε4等位基因（APOE4）是目前唯一常见的高风险遗传变异。全基因组关联研究（GWAS）进一步鉴定出许多常见低风险遗传变异。如宽置信区间所示，与许多多基因疾病一样，AD的遗传力估计仍不准确。为了解决AD中的“错失的遗传力”，需要创建更大的GWAS数据集并开发新的数据分析方法（见图1）。图1，AD的危险因素和遗传力二、从遗传力到发病机制将遗传信息转化为发病机制并非易事，例如AD致病突变破坏早老素的稳定性，从而导致长Aβ肽的过早释放这一研究成果就曾花费二十年。此外，关于AD的大多数可用遗传信息仍不准确，致病变异仅占GWAS已鉴定的基因座中的40％。解决这一转化难题的核心在于找出是哪些“中心”基因对疾病进程产生直接影响？不幸的是，超过70％的决定表型的变异都位于“外围”基因中，这类基因仅对核心基因产物的表达或翻译后修饰具有间接影响，对于定义驱动表型的分子机制并不是十分有用。由于存在很多这样的“外围”基因，它们仍占据遗传力的绝大部分。因此，AD中的大部分遗传信息可能仅间接指向疾病的关键生物学途径。其中一组外围基因特别受到
