原文刊发于《中国肿瘤临床》,,48(23):-.
新药临床实践
抗肿瘤新药关键注册试验主要终点选择及考量
*慧瑶,俞悦,郭兰伟,刘梅若,王书航,李喜艳,祝琦,唐玉,李宁
（国家癌症中心）
摘要
“十三五”是中国医药创新生态系统建设着力发展的5年，也是中国抗肿瘤药物临床研发蓬勃发展的重要阶段，大批抗肿瘤新药成功获批。关键注册研究主要终点的科学设计及合理选择是影响新药获益评价及能否上市的重要环节，包括单终点设计和多终点设计、总生存期及替代终点等选择。本文汇总国内外年1月1日至年12月31日登记注册的肿瘤药物临床试验终点设计相关指导文件，厘清主要终点指标类型、优缺点及选择的关键考量；基于中国药物临床试验登记与信息公示平台数据，分析中国抗肿瘤新药临床试验主要终点设计特点；提出抗肿瘤新药临床试验主要终点选择的若干建议，旨在为中国抗肿瘤新药的关键注册试验设计者提供支持和参考。
前言
“十三五”是中国医药创新生态系统建设着力发展的5年，也是中国抗肿瘤药物临床研发蓬勃发展的重要时期，52种抗肿瘤新药成功在中国获批上市[1-2]。基于主要终点确定药物疗效获益是监管批准上市的必要证据。因此，主要终点的选择及设计合理性直接影响试验能否成功。多终点设计因具备获得阳性结果机会更多、时机更早等可能性，在抗肿瘤药物确证性试验设计中越来越常见，由此所致的多重性问题也不容忽视[3]。
本研究结合监管要求，阐述抗肿瘤新药主要疗效终点指标类型、优缺点及设计的关键考量；基于中国药物临床试验登记与信息公示平台数据，分析中国抗肿瘤新药临床试验主要终点设计特点；结合不同情境，提出抗肿瘤药物试验研究终点设计的若干建议，旨在为中国肿瘤药物临床试验研究设计参与者提供支持和参考。
01
相关重要法规文件
年人用药品注册技术要求国际协调会（InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse）发布《临床试验的统计学指导原则》（ICHE9），提出临床试验主要终点设置为1个的总体建议[4]。年美国食品药品监督管理局（FDA）发布上首个抗肿瘤药物临床试验终点指南，并在年对指南内容重新修订。年中国原国家食品药品监督管理局也发布了《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》，给出以支持新药上市为目的抗肿瘤药物临床试验主要疗效终点的类型、比较及统计分析建议[5-7]。
针对多终点设计及由此所致的多重性问题，欧盟药品监督管理局、FDA和中国药品监督管理局相继发布各指导文件，系统阐述临床试验中常见的多重性问题情境、多重性调整策略和分析方法等[8-9]。年针对临床试验常见的伴发事件，ICH指导委员会发布ICHE9（R1），对包含主要终点在内的估计目标定义及其敏感性分析方法等问题进行厘清。此系列指南对肿瘤药物主要终点设计和统计分析均具有重要的指导意义（图1）。
图1肿瘤药物临床试验终点设计相关指导原则汇总
02
抗肿瘤新药主要终点类型及比较
2.1主要终点的常见类型
抗肿瘤新药临床试验研究终点常见类型包括总生存期（overallsurvival，OS）、基于肿瘤测量的终点、涉及症状评估的终点[4，6]。FDA已接受基于血液/体液的标志物作为复合终点的要素，如CA-显著增加被认为是卵巢癌患者的进展事件。针对新兴终点使用，FDA在临床试验启动前进行沟通，如微小残留病变已被用作急性淋巴细胞白血病治疗的替代终点，无转移生存期（metastasis-freesurvival，MFS）已被用作非转移性去势抵抗性前列腺癌疗法的常规批准终点。
基于肿瘤测量的终点包括一系列指标，可分为时间事件终点和肿瘤反应终点两类：1）时间事件终点：包括无进展生存期（progression-freesurvival，PFS)、无病生存期（disease-freesurvival，DFS)、无事件生存期（event-freesurvival，EFS)、无复发生存期（relapse-freesurvival，RFS)、无转移生存期（metastasis-freesurvival，MFS)、疾病进展时间（timetoprogression，TTP）、治疗失败时间（timetotreatmentfailure，TTF）等；2）肿瘤反应终点：客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）、完全缓解率（
