来源：小番健康
因乙肝病*（HBV）引起的慢性乙肝（CHB）是导致HCC的主要原因。在乙肝药物研究领域，最富有成效的是乙肝疫苗研发上市。当然，乙肝研究领域还有许多难题没有解决，对于尚未解决的乙肝药物开发问题和当前药物现状，小番健康做一个简单地介绍。
最为人们所知的是，核苷（酸）类似物（NAs）。NAs已经被全球科学家证明可以有效地抑制乙肝病*复制，但是，NAs可实现治愈情况还是很少。NAs通常需要长期甚至终身给药，这会增加病*变异和选择抗药性风险。相比NAs，基于PEG-干扰素-α治愈CHB更高，但是，干扰素也有着反应率低和副作用严重的缺点。
1HBV研究的主要难点
慢性乙肝患者特征是，肝细胞核内共价闭合环状DNA（cccDNA）的持久性。目前，针对这个方向的靶向药物还没有获批。另外，目前全球科学家针对靶向乙肝病*生命周期的宿主因子，也为开发针对HBV的创新药物带来了新的机会。比如，针对宿主免疫系统的更好理解，是可能导致新的潜在疗法候选药物推向临床研究的。
2HBV药物研发现状
前面提到NAs和IFN，它们都已经被全球科学家证明，能够有效地控制HBV复制，但它们都有各自缺点。包括已经上市许久的拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）或恩替卡韦（ETV）的核苷类似物（NUC），它们作用乙肝病*的机理是确切的，即都能够直接抑制乙肝病*聚合酶的逆转录酶活性。
但是，这些核苷类似物往往都需要长期使用，在长期使用过程中，会发生耐药性突变，这个进程一般会映射到聚合酶的逆转录酶（RT）结构域以及其各个亚结构域。因为拉米夫定是最早研发上市，真正意义上的乙肝抗病*药物，拉米夫定的抗性是由催化性C结构域（YMDD基序）中的突变赋予的，而对恩替卡韦的抗性是由B、C或D结构域中的突变赋予的。
科学家发现，最初的突变所诱导的酶促效率降低，可以通过增强病*复制的其他突变来补偿。
慢性乙肝的特征是乙肝病*基因组的游离型共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在，而且cccDNA还会以十分稳定的微染色体形式，持续存在于被感染的肝细胞核中。
当中断NA或乙肝失去免疫控制后，每个肝细胞可以复制几个cccDNA副本，从而重新激活完整的乙肝病*复制。
所以，科学家研究乙肝病*和宿主相互作用，更好地理解宿主免疫系统，才可能从感染的肝细胞中消除cccDNA，这才可以称得上治愈HBV。简单的讲，从宿主中彻底清除乙肝病*是最终目标，但目前还无法实现。
因此，科学界主流的共识是，一个可行性更理想目标是功能性治愈。功能性治愈，是以乙肝表面抗原（HBsAg）的血清清除作为定义参数。当前，许许多多投身于乙肝新药研发的科研人员，他们中的多数人都在朝着功能性治愈方向把一些候选药物推向临床。
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