NMPA在年12月30日发布《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》作为寒假作业留给广大药圈票友们，咱得见招拆招，大长假里继续磨练内功，充电学习呀。小生抛砖引玉，从该指导原则中拎拎重点，各位看官若有其他看法或建议，欢迎随时沟通。一、前言
改良型新药是在已知活性成分（ActivePharmaceuticalIngredient,API）的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，具有明显临床优势的药品。与全新靶点和结构的创新药相比，改良型新药具有更多可以借鉴的已知活性成分药品的研究数据，可缩短临床研发的周期。随着制药工业技术的快速发展，改良型新药已成为当前新药研发的热点方向之一。
化学药品改良型新药（以下简称化药改良新药）是重要的改良型新药类型。现行《化学药品注册分类及申报资料要求》明确要求改良型新药应具备明确的临床优势，但目前我国尚无明确的技术指导原则阐述化药改良新药应具备的临床优势，以及如何通过临床试验证明其临床优势。且我国与国外部分监管机构对化药改良新药的临床相关技术要求也存在差异。为进一步明确我国改良新药的临床优势定义、鼓励我国改良新药的临床开发，制定本指导原则。因化药复方制剂与其他化药改良新药的临床开发考虑不同，本指导原则未涵盖复方制剂。
二、背景
改良型新药是对已知活性成分的上市药品进行优化，被改良药品的结合靶点、作用机制、药效学数据、人体药代动力学数据、有效性证据和安全性特征均较为明确。因此，化药改良新药的临床研发可借鉴已上市药品的临床开发经验，立足于明确的临床需求——如现有已上市药品疗效待提高、*性待改善或给药方式待优化等，进行优化。开展必要的临床试验，通常在临床试验中对临床优势进行概念验证，并最终确证。
本指导原则将阐述化药改良新药的临床优势，以及不同优势的化药改良新药的临床试验设计与评价原则，以期为化药改良新药临床研发提供技术指导和参考。本指导原则适用于拟在境内申报上市许可申请的化学药品改良型新药，包括境外已上市但境内未上市的化学药品改良型药品。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学试验的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice,GCP）、国际人用药品注册技术协调会（InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。
三、临床优势考虑
临床优势即患者未被满足的临床需求。在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效；或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险，或显著提高患者用药依从性。化药改良新药的临床优势也遵循上述原则。
化药改良新药的有效性优势可以表现在通过改良已上市药品，在境内已上市药品获批的适应症中提高有效性——如某抗肿瘤化药的改良型新药，通过剂型优化，其客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）显著提高并转化为生存获益，认为是明确的疗效优势；或者改良后药品用于境内已上市药品未获批的适应症，与该适应症的标准治疗相比，具有明显的临床获益，如果该适应症尚无标准治疗，通过安慰剂对照等试验确证化药改良新药的临床获益也是明确的疗效优势。
化药改良新药的安全性优势通常是与境内已上市药品对比，在不降低疗效、不增加新的重要安全性风险的前提下，取得了具有临床意义的安全性优势，如某降压药的改良型新药，通过结构修饰后其选择性更好，使得其在未降低血压控制、未增加远期心血管事件的前提下，显著改善了肾脏*性；如某抗肿瘤化学药，通过改良处方工艺后，由静脉给药改为皮下给药，在不降低疗效的同时，显著改善了静脉给药的严重神经*性。
化药改良新药依从性方面的优势是指改良后的新药更便于患者使用。例如对于需要长期皮下给药的患者，通过制剂技术的改良，使得人体药代动力学（pharmacokinetics,PK）特征变化，用药方案由原来每天一到两次注射改良为每周一次注射，显著提高患者用药的依从性。依从性方面的优势，还有诸多利于患者用药的改良方向，需要在立题目的和依据基本确定的研发之初，基于患者的临床需求，与临床专家和药品审评中心共同讨论确定。
四、临床试验设计与评价
提高有效性、改善安全性或依从性是化药改良新药的临床目标。根据目标不同，应分类阐述临床试验设计与评价考虑。化药改良新药可具有上述一种或多种优势，在研发设计中应依据主要优势综合考虑试验设计。
（一）提高有效性
提高有效性是化药改良型新药的重要目标，具有明确的临床意义。以提高现有药物有效性为目的的化药改良新药，其目标适应症应存在明确的提高疗效的临床需求，预期通过优化目标化合物结构（如更高的靶点选择性和更强的抑制活性）和/或优化制剂处方（如特殊制剂）等方式，提高疗效。
以提高疗效为目的化药改良型新药的临床开发通常包含以下两种路径：
1.与被改良的已上市药品目标适应症相同
当化药改良新药的临床目标为提高已上市药品的有效性时，原则应采用以境内已上市药品为对照、逐步证实优效的临床研发策略。
在开展临床试验前，应当在相对敏感的非临床药效学模型中获得化药改良新药对比已有药品增效的证据，并具有增效的机制解释，如改良后提高了靶点结合力提高疗效、改变了药物PK特征和组织分布提高疗效，或改良脱靶*性、进一步提高剂量后提高疗效等机制。
早期探索性试验中，可参照已上市药品的临床信息考虑化药改良新药的早期临床药理学探索。化药改良新药的用法用量可与已上市药品不同，如用法用量不同，应在早期剂量探索中重点
