治疗白癜风去哪最好 http://m.39.net/pf/a_7534559.html新药研发热点聚焦系列线上活动回顾
由《药学学报》中英文刊主办的新药研发热点聚焦系列线上活动：药物化学生物学青年论坛于1月26日（周二）19：00线上成功召开。论坛邀请两位专家就克服EGFR抑制剂耐药的先导化合物发现研究、抗儿童恶性肿瘤药物新靶标发现及创新药物研究进行报告及讨论答疑，累计余人参加了本次论坛。点击“阅读原文”，即可观看直播回放。
主持人
徐海伟
郑州大学药学院副教授
余斌
郑州大学直聘教授
报告人
陆小云，暨南大学药学院研究员
报告题目：克服EGFR抑制剂耐药的先导化合物发现研究点评：Q分子对接在ACK1抑制剂优化时的指导意义很大，请问用什么方法可以提高分子模拟的准确度，用来指导结构的优化设计？A
这是一个很好的问题，我们在做结构优化的时候，有些晶体复合物结构可以从晶体PDB库中找到，如果没有的话可以尝试用对接的方法，对接的方法有很多，对于不同的系统，不一定都能够适用。在激酶体系，我们通常首选Glide，它对接出来一般都比较准确，我们用晶体复合物来验证的时候，发现它们的RMSD一般都小于1。那么晶体结构与对接区别到底是在哪里呢？比如说这个哌嗪的柔性，对接的时候是最大限度的匹配结合，也就是说哌嗪可能是扭曲的，而晶体结构是一个优势构像，有这样一个微弱的区别，但是这对结合来说不是特别重要。至于用那种对接方法，可以根据自己的体系选择不同的对接方法去做一些比较，选择适合自己体系的方法。
QACK1抑制剂GNF7和已有的抑制剂相比较有什么优势？如果不做双靶点的话，是否打算和EGFR抑制剂联用？A
对，这也是一个很好的问题，我们这个抑制剂的优势就是希望能提高对ACK1的选择性，目前ACK1的抑制剂不是很多，也没有进入临床，而且ACK1不是肿瘤驱动基因，因此单药的效果肯定不好，验证它能不能成为一个克服耐药或者其他有效的靶点，需要高选择性的抑制剂作为分子探针研究他的生物学功能，这是我们做这个课题的第一个原因；第二就是在研究EGFR三代抑制剂的耐药机制时发现ACK1的激活介导其耐药，我们希望从这个方面解决它的耐药，应该是走联合用药。
Q有没有考虑在后期得到的活性化合物做成ACK1降解剂？通过溶剂化口袋进行修饰。A
也可能会这么做，但是我们目前的首要任务是先拿到高选择性，体内，以及联合用药比较好的分子，先解决第一步。
Q在做分子对接的时候，如何选择分子对接的构象？A
一般是通过能量打分以及分析结合模式选取构象。如果靶点有晶体结构，可以借助于现有的报道的抑制剂的结合的作用关系分析和总结，选取对接的构象。
QEGFR抑制剂耐药这个问题，除了用降解的方法克服这个问题，有没有其他更好的办法？EGFR抑制剂临床应用前景如何？A
靶向药物不管是激酶还是其他的药，都不可避免的会产生耐药的问题，因为体内的肿瘤它们都会很聪明地逃避这个机制，从而产生不同的耐药机制，如靶点突变或者旁路介绍耐药。靶向药物特别是在肿瘤治疗方面还是取得很好的临床效果，靶向药物只能一代一代的去做。还有种情况可以互换不同代的药物联合使用，如果TM突变和Cs突变在DNA两条螺旋的不同链上时，联合用药就可以，但是如果在同一条链上的时候，那就不能通过联合用药，就必须去发现新的抑制剂。目前降解是比较好的一个策略，另外就是针对激酶的变构口袋去研究抑制剂或者调节剂，也是可以很好的避免耐药的机制。
Q请问陆老师，你们药物动力学实验用的动物模型是什么？血药浓度的检测方法是LC-MS吗？A
是的，动物模型我们用的是大鼠。
QACK1在EGFR抑制剂中的重要性如何，比例如何？A
目前处于中国三期临床，在临床上反馈的数据还没有，这个是我们在前期的动物模型上发现的一个耐药的机制。
QACK1的两个alpha螺旋好像有一个是T-Loop的,这个部分在实际环境变化比较大，对接时构像的选择对结果影响是否比较大？A
这个对接我们没有特别去探讨，我们设计的分子反过来再对到SRC里面就对不进去了，因为它有两个螺旋的阻挡，其实螺旋的柔性不大，LOOP的柔性比较大。
应美丹，浙江大学药学院教授报告题目：抗儿童恶性肿瘤药物新靶标发现及创新药物研究点评：Q在介绍背景的时候，应老师提到CDK1/2选择性的重要性，需要找到选择性抑制或降解CDK2的化合物。利用PROTAC技术，基于2个已经报道的CDK2抑制剂开发了新的化合物，选择性是从何而来的呢？A
这个是在PROTAC领域大家都非常关心的问题。PROTAC非常有意思，PROTAC化合物中的靶向目的蛋白部分的化学骨架一般是激酶抑制剂，而且这些激酶抑制剂从激酶层面看是没有任何选择性的，但是设计成PROTAC之后，经常都有选择性。我个人的一种理解是设计成PROTAC之后，这个分子有可能和CDK1或CDK2的结合能力存在差异，还有一种理解是CPS2分子结合CDK2介导其某一个特定赖氨酸发生泛素化修饰，有可能就是由于这个赖氨酸在CDK1和CDK2上存在差异，最终导致降解的差异。从这个领域来说，这个问题是领域内大家都非常好奇的问题，可能有一些通用的理论，但是对每一个分子来说，可能会有一些比较unique的地方。目前对于我们这个分子来说，我们还没有很好的办法去使用实验证据去解释，只能从理论层面去推导一下，有可能是结合能力的改变，有可能是空间位阻的改变，有可能是介导泛素化降解的赖氨酸差异导致了选择性的出现。
QRNA干扰和PROTAC在表型上有什么区别？A
对于我们的研究来说，RNA干扰和PROTAC展现的诱导分化的表型数据至少都是On-Target的效应，但是肯定是会存在一定差别的。我认为CPS2诱导分化的机制不能%说只是CDK2被降解掉，其他蛋白也可能会作用；对于RNA沉默技术来说，相对会更加独特一点，但还是会有一些Off-Target的概率，不能做到%，仅仅是更趋向于CDK2。总体上，从效应贡献来说，CDK2蛋白的下降应该都是CPS2和shCDK2诱导分化的主要贡献者。
QPROTAC降解剂的生物利用度怎么考虑？A
PROTAC的生物利用度是这个领域内非常棘手的问题，由于PROTAC分子水溶性很差，生物利用度不像其他的小分子那么理想，这也是将来需要不断改进的方向。当时我们动物给药方式是尾静脉给药，由于溶解度不好，给药剂量是当时技术水平上来说最高的一个剂量。因为CPS2动物给药我们没有发现任何的*性，所以我们很希望能把剂量提高上去，但是由于溶解度等各方面的原因最终没能提高到更高的剂量。
Q在CDX模型中，CPS2与维甲酸联合用药在剂量上是怎么选择的？A
我们在做合用的时候的策略是把两个药物的药效都控制在一个相对比较中等的水平。比如说维甲酸，以动物为例，我们会选择它的抑瘤率控制在20-30%之间，如果太高的话，合用效果很难展现，所以我们希望的是把两个单药的剂量控制在相对比较低的水平，然后再看合用效果。对于我们这两个药物，维甲酸的经验比较多，但是对于CPS2的剂量我们是做了一些预实验来确定的。
Q应老师在讲述中谈到了Linker的设计，能否请应老师展望一下人工智能在药物设计中可以提供的指导和方向（不局限于Linker部分）？A
人工智能在药物设计，甚至整个药学领域，是一个比较热的概念。就我个人来说，我相信人工智能在未来药物研究领域肯定会大有所为，特别是在Linker的设计方面。但是人工智能需要大数据去学习，只有累积大量样本数据，让它不断地去学习，才能摸出一些规律。我个人非常希望将来能够和药化的老师、人工智能方面的老师进行合作，多学科多领域的合作是将来做一些更大、更有创新性工作的很重要的方式。
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